Mpanoratra / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi alohan'ny 1 tour Jinsong 1 – Ny vaovao 1, 2
【Abstract】 Ny vera borosilicate dia fitaovana famonosana be mpampiasa sy fitoeran'ny vahaolana amin'ny indostrian'ny pharmaceutika.Na dia manana ny toetra mampiavaka ny fanoherana avo, toy ny malama, harafesiny fanoherana sy ny mitafy fanoherana, ny metaly ions sy silanol vondrona voarakitra ao amin'ny borosilicate fitaratra dia mety mbola hifanerasera amin'ny zava-mahadomelina.Ao amin'ny famakafakana ny fanafody simika amin'ny chromatography ranon-javatra avo lenta (HPLC), ny vial tsindrona mahazatra dia fitaratra borosilicate.Tamin'ny fanadihadiana ny vokatry ny HPLC vials vera marika telo eo amin'ny fahamarinan-toerana ny solifenacin succinate izay malemy alkaline fitambarana, dia hita fa ny adsorption ny alkaline zava-mahadomelina dia nisy tao amin'ny vera vials vokarin'ny samy hafa mpanamboatra.Ny adsorption dia vokatry ny fifaneraserana amin'ny protonated amino sy dissociative silanol group, ary ny fisian'ny succinate no nampiroborobo azy.Ny fanampiana asidra hydrochloric dia mety handrava ny zava-mahadomelina na ny famenoana solvents organika mifanaraka amin'izany dia mety hisoroka ny adsorption.Ny tanjon'ity taratasy ity dia ny hampahatsiahy ny orinasa fitsapana zava-mahadomelina mba handinika ny fifandraisana misy eo amin'ny zava-mahadomelina alkaline sy vera, ary hampihenana ny fivilian'ny data sy ny asa fanadihadiana ny fiviliana vokatry ny tsy fahampian'ny fahalalana ny toetra adsorption amin'ny tavoahangy vera. ny dingan`ny fanadihadiana zava-mahadomelina.
Teny fototra: Solifenacin succinate, vondrona amino, vials vera HPLC, adsorb
Ny fitaratra ho fitaovana famonosana dia manana tombony amin'ny fahamendrehana, ny fanafoanana mora ary ny fanoherana ny harafesina. Ny harafesina, ny fanoherana ny akanjo, ny fahamarinan-toerana ary ny tombontsoa hafa, noho izany dia ampiasaina betsaka amin'ny fampiharana pharmaceutika.Ny vera fanafody dia mizara ho vera kalsioma sodium sy vera borosilicate, araka ny singa samihafa ao anatiny.Anisan'izany, soda sokay fitaratra misy 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;borosilicate fitaratra misy 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O sy K2O ary 2% ~ 4% Al2O3.Ny fitaratra borosilicate dia manana fanoherana simika tsara noho ny fampiasana B2O3 fa tsy ny ankamaroan'ny Na2O sy CaO.
Noho ny toetrany ara-tsiansa, dia nofinidy ho fitoeran-javatra lehibe ho an'ny fanafody ranoka.Na izany aza, ny vera boronSilicone, na dia manana fanoherana avo aza, dia mety mbola hifanerasera amin'ny zava-mahadomelina, Misy fomba fiasa efatra mahazatra toy izao manaraka izao [1]:
1) Fifanakalozana ion: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ ao anaty vera dia mandalo fifanakalozana ion miaraka amin’ny H3O+ ao anatin’ilay vahaolana, ary misy ny fanehoan-kevitra eo amin’ireo ion natakalo sy ny zava-mahadomelina;
2) Ny famongorana ny fitaratra: Ny phosphate, oxalate, Citrates ary tartrates dia hanafaingana ny famongorana ny vera ary miteraka silicides.ary ny Al3+ dia avoaka ho vahaolana;
3) harafesina: EDTA misy ao amin'ny zava-mahadomelina vahaolana (EDTA) mety ho sarotra amin'ny divalent ions na trivalent ions ao amin'ny fitaratra
4) Adsorption: Misy tapaka Si-O fatorana eo amin'ny vera ambonin'ny, izay afaka adsorb H +
Ny fiforonan'ny OH- dia afaka mamorona fatorana hidrôzenina miaraka amin'ny vondrona sasany ao amin'ny zava-mahadomelina, ka mahatonga ny zava-mahadomelina ho adsorbed amin'ny vera.
Ny ankamaroan'ny zavatra simika dia misy vondrona amine malemy fototra, Rehefa mandinika fanafody simika misy chromatography ranon-javatra avo lenta (HPLC), ny vial autosampler HPLC mahazatra izay vita amin'ny vera borosilicate, ary ny fisian'ny SiO- eo amin'ny vera dia hifanerasera amin'ny vondrona amine protonated. , mamela ny fihenan'ny zava-mahadomelina, ny valin'ny fanadihadiana dia ho tsy marina, ary ny laboratoara OOS (Out of Specification).Amin'ity tatitra ity, ny fototra malemy (pKa dia 8.88 [2]) solifenacin succinate (raikipohy ara-drafitra dia aseho amin'ny sary 1) dia ampiasaina ho toy ny fikarohana, ary ny fitaoman'ny vials amber borosilicate vera tsindrona eny an-tsena amin'ny fanadihadiana zava-mahadomelina. dia fanadihadiana., ary avy amin'ny fomba fijery famakafakana mba hahitana vahaolana amin'ny adsorption ny zava-mahadomelina toy izany eo amin'ny fitaratra.
1. Andrana fitsapana
1.1 Fitaovana sy fitaovana ho an'ny fanandramana
1.1.1 Fitaovana: Agilent High Efficiency miaraka amin'ny UV Detector
chromatography ranoka
1.1.2 Fitaovana andrana: Solifenacin succinate API dia novokarin'ny Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Ny fenitra Solifenacin (99.9% ny fahadiovana) dia novidina tamin'ny USP.ARgrade potassium dihydrogen phosphate, triethylamine, ary asidra phosphoric dia novidina tao amin'ny China Xilong Technology Co., Ltd. Ny methanol sy acetonitrile (samy HPLC grade) dia novidina tamin'ny Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Ny tavoahangy polypropylene (PP) dia novidina tamin'ny ThermoScientific (US). , ary tavoahangy fitaratra HPLC amber 2ml no novidina tao amin'ny Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., ary Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C no ampiasaina etsy ambany. mba hanehoana loharano samihafa amin'ny vials vera, tsirairay avy).
1.2 fomba fanadihadiana HPLC
1.2.1 Solifenacin succinate sy solifenacin free base: ny tsanganana chromatography isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 mm × 100 mm, 3 µm.Miaraka amin'ny buffer phosphate (lanjao ny 4.1 g ny phosphate dihydrogen potassium, milanja 2 ml ny triethylamine, ampio amin'ny rano 1 l ny ultrapure, ampio ny asidra phosphoric (pH dia namboarina ho 2.5) -acetonitrile-methanol (40:30:30) toy ny phase mobile,
Figure 1 Raikipohy ara-drafitra ny solifenacin succinate
Sary 2 Fampitahana ny faritra faratampony amin'ny vahaolana mitovy amin'ny solifenacin succinate ao amin'ny lovia PP sy tavoahangy fitaratra avy amin'ny mpanamboatra telo A, B, ary C
Ny mari-pana amin'ny tsanganana dia 30 ° C, ny taham-pidirana dia 1.0 mL / min, ary ny habetsaky ny tsindrona dia 50 mL, Ny halavan'ny onjam-pandrefesana dia 220 nm.
1.2.2 Santionany asidra succinic: mampiasa YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, tsanganana 3 µm, buffer phosphate 0.03 mol/L (ampifanarahina amin'ny pH 3.2 miaraka amin'ny asidra phosphoric) -methanol (92:8) ho dingan'ny finday, mikoriana tahan'ny 1.0 mL/min, mari-pana tsanganana 55 °C, ary ny tsindrona boky dia 90 mL.Ny chromatograms dia azo tamin'ny 204 nm.
1.3 Fomba famakafakana ICP-MS
Ny singa ao amin'ny vahaolana dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny rafitra Agilent 7800 ICP-MS, ny fomba famakafakana dia ny fomba He (4.3mL / min), ny herin'ny RF dia 1550W, ny tahan'ny entona plasma dia 15L / min, ary ny taham-pidiran'ny entona. 1.07mL/min.Ny mari-pana ao amin'ny efitrano zavona dia 2 ° C, ny hafainganam-pandehan'ny paompy peristaltika / fanamafisana ny hafainganam-pandeha dia 0.3 / 0.1 rps, ny fotoana fanamafisana ny santionany dia 35 s, ny fotoana fampiakarana santionany dia 45 s, ary ny halalin'ny fanangonana dia 8 mm.
Fanomanana santionany
Solifenacin succinate solution: voaomana amin'ny rano madio indrindra, ny fifantohana dia 0,011 mg/mL.
1.4.2 Vahaolana asidra succinic: voaomana amin'ny rano madio indrindra, ny fifantohana dia 1mg/mL.
1.4.3 Vahaolana solifenacin: levona anaty rano ny solifenacin succinate, nasiana karibonetra sodium, ary rehefa niova ny vahaolana tamin'ny fotsy tomilky tsy misy loko dia nasiana ethyl acetate.Ny sosona ethyl acetate dia nosarahina avy eo ary ny solvent dia etona mba hanomezana solifenacin.Atsaharo ny solifenacin inethanol (etanôl amin'ny m 5% amin'ny vahaolana farany), ary avy eo dia arotsaho amin'ny rano mba hanomanana vahaolana misy 0,008 mg/mL solifenacin (miaraka amin'ny vahaolana solifenacin succinate ao anatin'ilay vahaolana mitovy amin'ny solifenacin). fifantohana).
Valiny sy dinika
·················································· ··
2.1 Ny fahaizan'ny adsorption ny vials HPLC amin'ny marika samihafa
Arotsaho ao anaty vials PP ny vahaolana solifenacin succinate ary marika 3 amin'ny vials autosampler dia natsindrona tamin'ny elanelana tao anatin'ny tontolo iray ihany, ary voarakitra an-tsoratra ny faritry ny tendrony lehibe.Avy amin'ny vokatra ao amin'ny sary 2, dia hita fa ny faritra fara tampony amin'ny lovia PP dia miorina tsara, ary saika tsy misy fiovana aorian'ny 44 h. Raha ny faritra tampon'ireo tavoahangy fitaratra telo marika amin'ny 0 h dia kely noho ny tavoahangy PP. , ary mbola mihena ny faritra faratampony mandritra ny fitahirizana.
Figure 3 Fiovana amin'ny faritra ambony indrindra amin'ny solifenacin, asidra succinic, ary solifenacin succinate vahaolana anaty rano voatahiry ao anaty vilia fitaratra sy PP vials.
Mba hianarana bebe kokoa ity trangan-javatra ity, solifenacin, succinate asidra, Aqueous vahaolana ny solifenacin asidra sy succinate ao amin'ny fitaratra vials ny mpanamboatra Band PP tavoahangy mba hanadihady ny fiovan'ny tampon'isa faritra amin'ny fotoana, ary miaraka amin'izay koa ny fitaratra.
Vahaolana telo ao anaty vials no nampiarahana inductive tamin'ny alàlan'ny Agilent 7800 ICP-MSPlasma mass spectrometer ho an'ny famakafakana singa.Ny angon-drakitra ao amin'ny sary 3 dia mampiseho fa ny vials ao amin'ny fitaratra ao anaty ranon-drano dia tsy mitroka asidra succinic, fa misoroka ny solifenacinFree base sy solifenacin succinate.Ny lovia fitaratra dia misoroka ny succinate.Ny haavon'ny linacin dia matanjaka kokoa noho ny an'ny fototra tsy misy solifenacin, amin'ny fotoana voalohany Solifenacin succinate sy solifenacin tsy misy fototra ao anaty vilia fitaratra.Ny tahan'ny faritra ambony amin'ny vahaolana voarakitra ao amin'ny tavoahangy PP dia 0.94 sy 0.98.
Amin'ny ankapobeny dia inoana fa ny eny ambonin'ny vera silicate dia afaka mitroka rano sasany, izay misy rano mitambatra amin'ny Si4 + amin'ny endrika vondrona OH mba hamorona vondrona silanol Ao amin'ny firafitry ny vera oksida, ny ion polyvalent dia tsy afaka mihetsika, fa ny metaly alkali (toy ny Ny Na+ ) sy ny ion metaly alkaline tany (toy ny Ca2+) dia afaka mihetsika rehefa mamela ny toe-javatra, indrindra fa ny ion metaly alkali dia mora mikoriana, afaka mifanakalo amin'ny H+ voasoroka eo amin'ny vera ary Afindra amin'ny vera mba hamorona vondrona silanol [3-4].Noho izany, ny fitomboan'ny H + dia afaka mampiroborobo ny fifanakalozana ion hampitombo ny vondrona silanol eo amin'ny vera.amin'ny table1 dia mampiseho fa ny votoatin'ny B, Na, ary Ca ao amin'ny vahaolana dia miovaova avy amin'ny avo ka hatramin'ny ambany.dia asidra succinic, solifenacin succinate ary solifenacin.
santionany B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
rano 2150 3260 20 Tsy misy fitiliana 1280 4520
Vahaolana asidra succinic 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 No Detection 2250 2010
vahaolana solifenacin 1834 2860 200 No detection 2460 No detection
Tabilao 1 Ny fatran'ny singa amin'ny solifenacin succinate, solifenacin ary asidra succinic asidra voatahiry ao anaty vilia fitaratra mandritra ny 8 andro
Ankoatr'izay, hita amin'ny angon-drakitra ao amin'ny tabilao 2 fa rehefa voatahiry ao anaty tavoahangy fitaratra mandritra ny 24 ora, dia niakatra ny pH ny ranon-javatra levona.Io trangan-javatra io dia tena akaiky ny teoria etsy ambony
Vial No. Ny tahan'ny fanarenana aorian'ny fitehirizana ao anaty vera mandritra ny 71 ora
(%) tahan'ny fanarenana taorian'ny fanitsiana PH
Vial 1 97.07 100.35
Vial 2 98.03 100.87
Vial 3 87.98 101.12
Vial 4 96.96 100.82
Vial 5 98.86 100.57
Vial 6 92.52 100.88
Vial 7 96.97 100.76
Vial 8 98.22 101.37
Vial 9 97.78 101.31
Table 3 Toe-javatra desorption ny solifenacin succinate taorian'ny fanampiana asidra
Satria ny Si-OH eo amin'ny vera dia afaka misaraka amin'ny SiO-[5] eo anelanelan'ny pH 2 ~ 12, raha ny solifenacin dia mitranga N ao amin'ny tontolo misy asidra Protonation (pH refesina amin'ny vahaolana solifenacin succinate dia 5.34, ny sandan'ny pH ny solifenacin vahaolana dia 5.80), ary ny fahasamihafana misy eo amin'ny roa Hydrophilic fifandraisana dia mitarika ho amin'ny adsorption zava-mahadomelina eo amin'ny vera ambonin'ny (sary 3), solifenacin adsorbed bebe kokoa ny fotoana.
Ankoatra izany, ny Bacon sy Raggon [6] dia nahita ihany koa fa amin'ny vahaolana tsy miandany, ny asidra hydroxy miaraka amin'ny vondrona hydroxyl amin'ny toerana mifandraika amin'ny vondrona karboxyl dia afaka mamoaka silisiôna oxidized.Ao amin'ny firafitry ny molekiola ny solifenacin succinate, misy vondrona hydroxyl mifandray amin'ny toerana misy ny carboxylate, izay hanafika ny fitaratra, SiO2 nalaina ary ny fitaratra dia simba.Noho izany, aorian'ny fananganana sira amin'ny asidra succinic, ny adsorption ny solifenacin ao anaty rano dia miharihary kokoa.
2.2 Fomba hisorohana ny adsorption
Fotoana fitahirizana pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabilao 2 Ny fiovan'ny pH amin'ny vahaolana aqueous amin'ny solifenacin succinate ao anaty tavoahangy fitaratra
Na dia PP vials aza dia tsy adsorb solifenacin succinate, fa nandritra ny fitehirizana ny vahaolana ao amin'ny PP vial, ny fahalotoana tampon'isan no niteraka ary ny fanalavana ny fotoana fitehirizana dia mampitombo tsikelikely ny fahalotoana faritra tampon'isa, izay niteraka fanelingelenana ny fahitana ny tena tampon'isan'ny. .
Noho izany dia ilaina ny mikaroka fomba iray izay afaka misoroka ny adsorption fitaratra.
Makà 1,5 mL ny solifenacin succinate solution aqueous ao anaty vial vera.Rehefa napetraka tao amin'ny vahaolana nandritra ny 71 ora, dia ambany daholo ny tahan'ny fanarenana.Ampio asidra hydrochloric 0.1M, ampifanaraho amin'ny 2.3 eo ho eo ny pH, avy amin'ny angon-drakitra ao amin'ny tabilao 3. Hita fa ny taham-pahasitranana dia niverina tamin'ny ambaratonga ara-dalàna rehetra, izay manondro fa ny fanehoan-kevitry ny fitehirizana adsorption dia azo sakanana amin'ny pH ambany.
Ny fomba iray hafa dia ny fampihenana ny adsorption amin'ny fampidirana solvent organika.Ataovy 10%, 20%, 30%, 50% methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile dia nomanina tamin'ny fifantohana amin'ny 0.01 mg / mL amin'ny ranon-tsakafo Solifenacin succinate.Ireo vahaolana etsy ambony ireo dia napetraka ao anaty vials fitaratra sy tavoahangy PP.Amin'ny mari-pana amin'ny efitrano Ny fahamarinany nodinihina dia mampiseho.Ny fanadihadiana dia nahatsikaritra fa ny solvent organika kely loatra dia tsy afaka misoroka ny adsorption, raha ny solvent organika be loatra ny solvent dia hitarika amin'ny endriky ny tampon'ny tampony lehibe noho ny vokatry ny solvent.Ny solvent organika antonony ihany no azo ampiana mba hisorohana tsara ny asidra succinic Solifenacin dia adsorbed amin'ny vera, ampio 50% methanol na ethanol na 30% ~ 50% acetonitrile dia afaka mandresy ny fifandraisana malemy eo amin'ny zava-mahadomelina sy ny endriky ny vial.
Tavoahangy PP Tavoahangy fitaratra Tavoahangy fitaratra
Fotoana fitahirizana 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitrile 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% acetonitrile 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% methanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Tabilao 4 Ny fiantraikan'ny solvent organika samihafa amin'ny adsorption ny tavoahangy fitaratra
fa ny solifenacin succinate dia tazonina amin'ny vahaolana.Tabilao 4 isa
Naseho fa rehefa voatahiry ao anaty vials fitaratra ny solifenacin succinate dia ampiasao
Aorian'ny famenoana ny solvent organika amin'ny ohatra etsy ambony, ny succinate ao anaty vials fitaratra.Ny faritra faratampony amin'ny linacin ao anatin'ny 48h dia mitovy amin'ny faritry ny tampon'ny vial PP amin'ny 0h.Eo anelanelan'ny 0.98 sy 1.02, ny angon-drakitra dia miorina.
3.0 fehin-kevitra:
Ny marika samihafa amin'ny vials vera ho an'ny asidra succinic asidra Solifenacin dia hamokatra ambaratonga samihafa amin'ny adsorption, ny adsorption dia vokatry ny fifaneraserana amin'ny vondrona amine protonated miaraka amin'ny vondrona silanol maimaim-poana.Noho izany, ity lahatsoratra ity dia mampahatsiahy ny orinasam-panadinana zava-mahadomelina fa mandritra ny fitahirizana na famakafakana ranon-javatra, tandremo tsara ny fahaverezan'ny zava-mahadomelina, ny pH diluent mety na ny pH diluent mety dia azo atao fanadihadiana mialoha.Ohatra ho an'ny solvent organika mba hialana amin'ny fifandraisana misy eo amin'ny zava-mahadomelina fototra sy ny vera, mba hampihenana ny fitongilanana angon-drakitra mandritra ny fanadihadiana momba ny zava-mahadomelina sy ny fitongilanana aterak'izany amin'ny fanadihadiana.
[1] Nema S, Ludwig JD.Fomba fatra amin'ny pharmaceutique - fanafody parenteral: boky 3: fitsipika, fanamarinana ary ho avy.3rd ed.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Ny faharetan'ny simika K2O-CaO-MgO-SiO2 solomaso, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Ny dingana mamaritra ny tahan'ny amin'ny dealkalization ny silicateglasses.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Ny fiantraikan'ny pH sy ny tanjaky ny ionic amin'ny tovial adsorption IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Fampiroboroboana ny fanafihana amin'ny fitaratra sy silica avy amin'ny Citrateand
Anion hafa amin'ny vahaolana tsy miandany.J AM
Figure 4. Fifandraisana eo amin'ny vondrona amino protonated amin'ny solifenacin sy ny vondrona silanol dissociated eo amin'ny vera
Fotoana fandefasana: May-26-2022